Após os eventos chocantes de Avengers: Endgame, o Homem-Aranha se dirige para o exterior. Enquanto estiver fora, ele está com problemas novamente e precisa enfrentar novos inimigos em um mundo que mudou completamente.

Tom Holland estrelou a sequência de seu primeiro filme independente como Peter Parker em "Homem-Aranha: Longe de Casa". Durante uma viagem escolar à Europa, Parker é forçado a deixar de lado seu desejo de ter uma vida normal para enfrentar quatro ameaças separadas que combinaram forças para causar estragos e destruir o Homem-Aranha.

Embora em menor número, um herói misterioso conhecido como "Mysterio" surge para ajudar Parker em suas tentativas de superar essas novas ameaças.